最著名的抗抑郁药机制不明，它真的有用吗？

本文来自微信大众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：汪汪，题图来自：AI生成

2024年是关于氟西汀（Fluoxetine）的第一篇论文宣布的50周年[1]，提起氟西汀，它的另一个姓名或许更广为人知——百优解（Prozac；该药中文名经常被误写作“百忧解”）。作为第一个上市的挑选性血清素再吸取按捺剂类抗郁闷药（SSRIs，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors），氟西汀在1988年上市后广受欢迎，销售额比年添加。在其之后，多个SSRIs类药物上市，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰更是被称为抗郁闷药物的“五朵金花”，牢牢占有着抗郁闷药物的商场，SSRIs也成为大多数医师给出医治主张时的首选计划。2022年，英国共开出4600万张SSRIs处方，其间2100万张归于SSRIs类药物舍曲林，是当年处方量排名第十的药物，而同年处方量最大的药物阿托伐他汀的也仅为5700万[2]。

销量极大，医师首选，患者能从中获益，这全部看起来，SSRIs的效果好像毋庸置疑。但近年来，SSRIs的起效机制引发了很大的争议，使得人们开端置疑：这类药物真的有用吗？

血清素假说争辩复兴

判别药物是否真的起效，咱们往往要从药物的效果机制和患者效果这两方面来剖析。SSRIs的全称是血清素[5-羟色胺(5-HT)]再吸取按捺剂。血清素是一类在大脑中广泛散布的神经递质。假如把咱们的大脑幻想成一簇一簇神经元的衔接，那么血清素便是神经元间交流的信使，介导神经信号的传递，对保持大脑的正常功用不可或缺。血清素能够让人类发生“愉快”体会，它还参加了调理体温、睡觉、性欲等多项生理功用[3]。关于郁闷症的血清素假说便是根据这一点：若大脑中的血清素水平下降，或许会引发人类的郁闷症状。而SSRIs便是一类阻挠血清素“收回”然后进步脑内血清素浓度来到达抗郁闷效果的药物。

血清素假说的提出源于偶尔。作为抗组胺过敏药物创造的丙咪嗪无意中被发现能够让人类发生愉悦的效果，然后成为第一种三环类抗郁闷药物，三环类药物尽管被证明具有抗郁闷效果，但也具有较为显着的毒副效果。其时的科学家并不知道这些药物是怎么发挥效果的，跟着研讨逐步增多，研讨人员发现三环类药物能够与多种神经递质的受体结合，按捺突触前膜对去甲肾上腺素（NA）、血清素和多巴胺（Dopamine）的再吸取，添加突触空隙中这些神经递质的浓度以推迟效果于相应受体的时刻，然后发挥抗郁闷效果。

三环类药物能结合多种受体，意味着它对这些神经递质没有挑选性，也意味着副效果的添加。为了将副效果降到最低，研讨人员将目光会集到一种特定的蛋白质上：血清素转运蛋白。这也推动了第一个SSRIs药物——氟西汀的上市。（关于氟西汀的研制进程，可拜见《为了创造治郁闷症的良药，研讨者没少郁闷》）

但血清素的缺少真的是导致郁闷症的元凶巨恶吗？后续的研讨者并不这么以为，多项临床研讨都标明：血清素的抗郁闷效果被扩大了。尽管这类药物在某种程度上缓解了患者的郁闷症状，但血清素失衡假说的条件“血清素的削减会引发郁闷症”在多年来备受争议。

2022年，伦敦大学学院精神病学家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在Molecular Psychiatry杂志上宣布了一篇总述论文，经过对多个研讨范畴与血清素假说相关的论文进行剖析整合和点评，最终得出定论：并没有令人信服的依据证明“血清素水平下降会导致郁闷症”，也没有直接的依据证明血清素水平缓郁闷症相关[4]；而人为地下降健康人群大脑中的血清素水平也并没有敏捷导致郁闷症的发生[5]。人们现已习惯了郁闷症与血清素失衡有关的观念，以至于这篇论文的定论引发了轩然大波，抗郁闷药物范畴来了一场小小地震。

点评药物效果愈加直观的办法是对患者的效果。SSRIs在这五十年里，占有了抗郁闷药物的大部分商场，从这方面来看，它们的效果好像毋庸置疑。但过往的多篇研讨质疑了这一点。从统计学视点看，SSRIs或许对郁闷症状有明显效果，但对临床研讨的数据进行仔细剖析能够发现，在这些药物的临床试验中，安慰剂也有很好的效果，以至于SSRIs的临床意义也值得置疑[6-7]。

此外，与安慰剂比较，SSRIs或许会添加某些不良作业的风险：数据标明，SSRIs的运用会导致癫痫和骨折的风险有所添加；在与某些药物合用时，出血作业的风险也会添加。SSRIs对死亡率的影响好像没有明显差异。但有研讨标明，SSRIs的运用与自杀风险添加之间或许存在联络。2007年，在礼来公司的另一款SSRIs药物度洛西汀（Duloxetine）临床试验期间，一名学生上吊自杀，这使得这款药物引发了很大的争议。同年，针对因涉嫌隐秘抗郁闷药相关临床数据的诉讼，葛兰素史克公司挑选揭穿临床试验成果，以便全部信息都能揭穿获取。礼来公司迫于压力，也决议发布临床成果[8]。关于SSRIs疗法与自杀风险添加之间或许存在的联络，存在剧烈的争辩。研讨人员标明，在患者集体较为软弱时，很难点评这种添加的风险是由于医治需求时刻才干收效，仍是由于SSRIs直接影响了心情。

如此看来，近些年SSRIs不断遭受质疑，那为何依然如此热销，相关处方如雪花般纷飞开出是否存在乱用嫌疑？

学界对郁闷症的观点存在抵触

作为三环类抗郁闷药物之后的第二代抗郁闷药物，尽管在SSRIs之后，还有更多新机制的药物上市，但SSRIs依然是当时医治郁闷症战场上的主力军，它的经久不衰当然是有原因的。一部分原因直观可见：关于许多患者来说，SSRIs是有用的。尽管个别间存在差异，但这种人与人之间的差异在医学上是适当正常的。来自芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki，Finland）的Eero Castrén对此点评：“尽管SSRIs的效果存在争议，但这种药物在临床上依然发挥着重要效果。抗郁闷药的效果的确还有许多需求改善的当地。这种效果对一些人群和一些症状并不适用，但对许多患者来说，它们的确有效果，乃至对错常有效果。有许多医治高血压的药物，它们对许多人无效。但没有人对此诉苦。”Castrén以为环绕郁闷症的污名化问题使得抗郁闷药物更具有争议性。

还有一些研讨人员以为这是由于自然科学与社会科学对郁闷症的观点存在抵触：生物化学范畴的研讨人员期望了解郁闷症期间咱们的大脑中发生了什么，以及咱们是否能够运用这些进程来协助患者。与此一起，社会学范畴的研讨人员指出，药物只能医治郁闷症的症状，这或许掩盖或涣散人们对郁闷发生的社会布景的探寻。

引发争议的论文作者Moncrieff以为人们把血清素和郁闷症联络在一起的程度远远超过了应有的程度。她说道：“一直以来医学界都有一种激烈的希望，想要把郁闷症看作是一种生理疾病，并信任咱们有一种医治办法，用生物化学办法来能够医治患者的心情低落。”

郁闷症假如仅仅是一种生理疾病而且能够被医治，那这种状况对制药公司和精神科医师就会非常有利，由于许多的抗郁闷药处方意味巨大的赢利。这种状况对方针制定者来说也是一件省心的作业，由于这避免了患者以其他办法应对“社会遍及的不满”。要知道，郁闷症的高发病率常常与糟糕的社会实际相关联。因而，Moncrieff以为正是这些阻止了咱们更深化地去考虑和探求SSRIs的作业原理。

这听起来非常合理，假如你是政客，当郁闷症在人群中高发时，你能够直接把问题转给专家，转给医师和研讨怎么医治的科研人员，而不用去考虑“为什么咱们的社会中有这么多人不高兴？”，更不用去想“这是否与社会的经济状况下行、与贫穷和不平等的现状有关？”Moncrieff最终说道：“咱们正在将社会和经济方针的成果转移至医学范畴，而疏忽了这些方针背面的实际——高失业率、住宅和经济无保证等等。”[2]

全部仅仅时刻问题

2022年Moncrieff的总述宣布后，SSRIs的存在和运用遭受了史无前例的应战。许多人把这篇论文当成挥舞的旗号，用以进犯SSRIs和现有的精神病学。这种进犯性的言辞其实非常风险，尽管咱们现已知道SSRIs并不完美，但至少在一些患者身上起效果了，而且对一部分患者来说，效果之好无异于灵丹妙药。当大众承受这类言辞并对SSRIs加以抵抗时，真实需求这类药物的人群将会堕入一个风险的地步。

事实上，从另一个视点来看，Moncrieff和搭档的总述文章为人们供给了一个反思血清素假说的时机。这个源于50年前偶尔提出的假说非常简略，将郁闷症归于单纯的血清素的影响，而跟着研讨的逐步加深，咱们现已了解到郁闷症是一类非常杂乱的疾病，与许多要素有关，触及许多的生理机制。想要探寻血清素在这种杂乱的郁闷症病理生理条件下扮演的人物，咱们需求愈加深化地研讨，而这些研讨也运用到一些新技能和新办法。

除了郁闷症自身的生理机制杂乱导致其间机制难以探寻之外，血清素自身也是一个杂乱的科学问题。现如今咱们知道，血清素是一种杂乱且多功用的神经递质，其受体可分为七个亚科（5-HT1至5-HT7），现在至少有十四种受体亚型已被发现，这些受体别离具有突触前和突触后的功用，而且还包括一个转运体。这种杂乱性赋予了它多样的生理功用，给直接研讨人类血清素的功用带来了应战，需求凭借先进的神经印象技能来进行研讨。现在这些不同亚型受体详细的结构和功用尚未被研讨清楚，更不用说研讨其在如重度郁闷症这样的疾病中的体现。以至于在此前，人们对血清素在郁闷症中的效果的了解简直完全根据直接依据。

不过，近期一再有好消息传来，例如一项根据正电子发射断层扫描技能的研讨标明，与健康对照组比较，郁闷症患者的血清素开释削减。这项研讨初次供给了血清素削减与郁闷症相关的直接依据[9]。

与此一起，一系列新的东西和技能被广泛应用起来，用于研讨血清素在心情、行为和认知调理中的效果，这些内容并未在Moncrieff等人的作业中评论。新的研讨指向血清素在杂乱大脑体系中发挥重要效果，这些体系在重度郁闷症中受到影响并触及抗郁闷医治的效果[10]。尽管一些新技能，如光遗传学，仍处于起步阶段，而且依赖于动物模型，但认知神经科学现已发展出愈加先进的办法，来研讨血清素这类作为支撑大脑功用的要害神经递质。

比方有研讨标明，相较于正面信息，郁闷症患者更简单留意、了解和记住负面信息，而这种误差与郁闷症的易理性和保持性有关[11]。而SSRIs能够协助改变这种误差，研讨标明，与安慰剂比较，承受西酞普兰医治的患者在用药7天后，对负面心情的辨认才能下降，而对正面心情的回忆才能增强[12]。在神经层面上来解说，SSRIs的医治能够敏捷反转杏仁核对负面信息的过度反响，这也与这类药物的抗郁闷效果有关[13]。因而，从认知神经科学的视点来看待，血清素能够调理与郁闷症相关的要害神经心理进程，这或许有助于解说抗郁闷药物医治是怎么逾越狭窄的神经化学焦点然后发挥效果。

人们也越来越认识到郁闷症是当时世界上最严峻的公共卫生问题之一，科学家们正齐心协力保证及时发现、精确确诊和活跃医治郁闷症患者。药物医治效果的个别性差异使得在近些年来，难治性郁闷症（treatment-resistant depression，TRD）的概念逐步受到重视，现在对TRD的概念仍存在不同解说，但一般以为TRD是指郁闷症患者在承受足量足阶段（至少>6周）的两种不同效果机制的抗郁闷医治后，仍未到达临床缓解（remission）规范的一种疾病状况，其发生率约占郁闷症患者的1/5[14]。

关于TRD，除了传统的替换药物医治的计划外，科学家们也发现了新式的医治计划，比方在亚麻醉状况下静脉注射氯胺酮能够发生巨大而明显快速的抗郁闷效果，在TRD患者中进行的研讨也证明了这个成果，这无疑是振奋人心的好消息[15]，一起也还有更多的新机制的药物也正在被探究。有抵触并不意味着坏事，真理总是在争辩中愈加明晰，科学也从来不惧怕争议，反而会在不断的评论中找出正确的方向。最少现在咱们知道了郁闷症的杂乱性，抗郁闷药物医治的效果或许逾越了某一个狭窄的神经焦点，衔接到更为宽广的神经网络中。想要完全了解SSRIs的效果，或者说想要完全了解郁闷症，咱们仍需求更多的耐性。

来自英国帝国理工大学（Imperial College London，UK）的Parastoo Hashemi信任科学家们一定能解开SSRIs之谜，她举例说，科学家们花了80年时刻才研讨出阿司匹林的效果原理。“或许人们对SSRIs的研讨进程现已失去了耐性，但这并不意味着科学界不会竭尽全力持续作业。还有许多研讨人员在废寝忘食，企图揭穿其间的奥妙，或许咱们现在还不具有所需的技能。但咱们一定会的，全部仅仅时刻问题。”

称谢：感谢美国Aspen Neuroscience公司的徐亦迅博士对本文的审阅和修订。

参考文献

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0024320574903452?via%3Dihub

[2]https://www.chemistryworld.com/features/why-dont-we-know-how-antidepressants-work-yet/4019673.article

[3]Parajulee A，Kim K.Structural studies of serotonin receptor family.BMB Rep.2023;56(10):527-536.doi:10.5483/BMBRep.2023-0147

[4]Moncrieff J，Cooper RE，Stockmann T，Amendola S，Hengartner MP，Horowitz MA.The serotonin theory of depression:a systematic umbrella review of the evidence.Mol Psychiatry.2023;28(8):3243-3256.doi:10.1038/s41380-022-01661-0

[5]Delgado PL，Price LH，Miller HL，et al.Serotonin and the Neurobiology of Depression:Effects of Tryptophan Depletion in Drug-Free Depressed Patients.Arch Gen Psychiatry.1994;51(11):865–874.doi:10.1001/archpsyc.1994.03950110025005

[6]Pigott HE，Leventhal AM，Alter GS，Boren JJ.Efficacy and effectiveness of antidepressants:current status of research.Psychother Psychosom.2010;79(5):267-279.doi:10.1159/000318293

[7]Fournier JC，DeRubeis RJ，Hollon SD，et al.Antidepressant Drug Effects and Depression Severity:A Patient-Level Meta-analysis.JAMA.2010;303(1):47–53.doi:10.1001/jama.2009.1943

[8]https://www.chemistryworld.com/news/bbc-and-gsk-battle-over-seroxat-/3000495.article

[9]Erritzoe D，Godlewska BR，Rizzo G，et al.Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression:A[11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge.Biol Psychiatry.2023;93(12):1089-1098.doi:10.1016/j.biopsych.2022.10.012

[10]Arnone D，Wise T，Fitzgerald PB，Harmer CJ.The involvement of serotonin in major depression:nescience in disguise?.Mol Psychiatry.2024;29(1):200-202.doi:10.1038/s41380-024-02459-y

[11]Disner SG，Beevers CG，Haigh EA，Beck AT.Neural mechanisms of the cognitive model of depression.Nat Rev Neurosci.2011;12(8):467-477.Published 2011 Jul 6.doi:10.1038/nrn3027

[12]Harmer CJ，Shelley NC，Cowen PJ，Goodwin GM.Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition.Am J Psychiatry.2004;161(7):1256-1263.doi:10.1176/appi.ajp.161.7.1256

[13]Lan DCL，Browning M.What can reinforcement learning models of dopamine and serotonin tell us about the action of antidepressants?Comput Psychiatry.2022;6:166–88.

[14]Thase ME.Recent developments pertaining to treatment-resistant depression:a 40-year perspective.World Psychiatry.2023;22(3):413-414.doi:10.1002/wps.21134

[15]McIntyre RS，Rosenblat JD，Nemeroff CB，et al.Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression:An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation.Am J Psychiatry.2021;178(5):383-399.doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251